二甲双胍，自1957年应用于临床以来，已成为糖尿病治疗领域的“常青树”，在全球范围内广泛应用超过60年，在我国也积累了30余年的临床经验。它以良好的疗效、可靠的安全性以及对心血管的保护作用，赢得了广泛认可。然而，尽管二甲双胍在糖尿病治疗中扮演着不可或缺的角色，但其降糖机制却始终笼罩在一层神秘的面纱之下，尚未被完全探明。
既往，学界普遍认为二甲双胍主要通过减少肝脏葡萄糖输出和改善肠道功能来降低血糖，依赖于激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）这一关键通路。但近年来，越来越多的研究揭示了二甲双胍作用的复杂性——从AMPK非依赖性途径的探索，到肠道菌群、葡萄糖摄取以及胰高糖素样肽-1（GLP-1）分泌等多方面的关联。
而就在2025年7月30日，知名学术期刊Science Advances（IF：13.6）刊登了一项具有里程碑意义的研究——《低剂量二甲双胍需要大脑Rap1来发挥其降血糖作用》。这项突破性研究首次将二甲双胍的降糖机制与大脑联系起来，彻底颠覆了我们对这一经典药物的传统认知。美国休斯敦贝勒医学院的研究团队通过一系列精巧的实验设计，发现大脑中的Rap1蛋白在二甲双胍的降糖作用中扮演着关键角色，为糖尿病治疗领域带来了前所未有的新突破和希望，也为未来开发直接靶向大脑通路的新型治疗药物奠定了理论基础。
那么，这项研究究竟是如何逐步展开的？二甲双胍与大脑之间究竟存在着怎样错综复杂的联系？让我们一同走进这场科学探索之旅，揭开二甲双胍神秘面纱的全新篇章……
大脑作为全身葡萄糖代谢的关键调节器，其在糖尿病治疗中的潜在作用逐渐受到关注。既往研究表明，下丘脑中的Ras相关蛋白1（Ras-related protein 1，Rap1）蛋白在调节全身葡萄糖代谢中起着重要作用，激活Rap1会导致类似糖尿病的表型，而抑制其活性则能改善高血糖。
基于上述发现，来自美国休斯敦贝勒医学院的研究团队推测二甲双胍可能通过抑制大脑中的Rap1来发挥其降糖作用，并通过遗传、药理学和电生理学方法进行探究，以期为糖尿病治疗提供新的靶点和机制理解。最终，研究揭示：大脑SF1神经元中的Rap1对于二甲双胍发挥抗糖尿病作用的起到了关键的介导作用。
研究团队通过基因改造技术，培育出大脑特异性Rap1敲除小鼠（Rap1ΔCNS），这些小鼠在大脑的前脑区域特异性地缺失了Rap1基因。这些小鼠和它们的对照组小鼠被喂食高脂饮食（HFD）以诱导中度高血糖。
结果显示，在给予不同种类的抗糖尿病药物后，对照组小鼠的血糖水平显著降低，但Rap1ΔCNS小鼠对二甲双胍的反应却大不相同。在给予低剂量二甲双胍（50-150 mg/kg）时，Rap1ΔCNS小鼠的血糖水平并未显著降低，而其他抗高血糖药物（包括噻唑烷二酮类药物罗格列酮、GLP-1受体激动剂艾塞那肽、磺酰脲类药物格列本脲、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂达格列净以及胰岛素）在Rap1ΔCNS小鼠中仍能发挥类似的降糖效果。这表明Rap1在二甲双胍的降糖作用中起着关键作用，而其他降糖药物的作用机制可能并不依赖于Rap1。
为了进一步验证大脑在二甲双胍作用中的关键地位，研究人员将微量二甲双胍直接注入糖尿病小鼠的大脑。结果显示，即使是低至3-10 μg的二甲双胍，也能显著降低小鼠的血糖水平，且这种降糖效果在给药后4-24小时内持续存在。此外，这种降糖效果并非通过减少食物摄入实现的，因为即使在没有食物的情况下，脑室内注射（ICV）给药的二甲双胍仍能降低血糖。这一结果表明，大脑对二甲双胍的反应极为敏感，且其降糖机制独立于食物摄入和体重变化。
图 中枢给药二甲双胍能够降低血糖水平，同时不会影响食物摄入量或体重
随后，研究人员假设，如果二甲双胍是通过抑制大脑中的Rap1来发挥作用的，那么在大脑中表达一种不能被抑制的Rap1突变体（如Rap1V12）应该能够阻断二甲双胍的降糖效果。
为了验证这一点，研究人员构建了一种在大脑中特异性表达Rap1V12的小鼠模型（Rap1CNSV12）。这些小鼠在高脂饮食诱导下表现出更高的空腹血糖水平和受损的葡萄糖耐受性。在给予二甲双胍（150 mg/kg，腹腔注射）后，对照组小鼠的血糖水平显著降低，而Rap1CNSV12小鼠的血糖水平则没有明显变化。这进一步证实了大脑中Rap1的激活能够阻断二甲双胍的降糖效果。
图 Rap1V12的表达会减弱二甲双胍的降血糖效果
研究团队还深入探究了VMH区域中哪些细胞参与了二甲双胍的作用。他们发现，当二甲双胍进入大脑时，VMH中的SF1神经元被激活，这表明这些神经元直接参与了药物的作用过程。通过脑片实验，研究人员记录了这些神经元的电活动。结果表明，二甲双胍能够使大多数SF1神经元的活性增强，但前提是Rap1必须存在。在缺乏Rap1的神经元中，二甲双胍则无法发挥作用，这进一步证实了Rap1在二甲双胍激活大脑神经元和降低血糖中的关键作用。
图 二甲双胍以 Rap1 依赖性方式激活 VMH SF1 神经元
图 SF1神经元中的Rap1介导二甲双胍的抗糖尿病作用
研究通讯作者，美国休斯敦贝勒医学院儿童营养研究中心Makoto Fukuda教授表示：“二甲双胍不仅在肝脏和肠道起作用，还在大脑中发挥作用。我们发现，肝脏和肠道需要高浓度的药物才能产生反应，而大脑对低浓度的药物就能产生反应。”尽管目前很少有抗糖尿病药物作用于大脑，但这项研究表明，广泛使用的二甲双胍一直在通过大脑发挥作用。
此外，二甲双胍还被发现具有其他健康益处的潜力，例如延缓大脑衰老。研究团队计划进一步研究大脑中Rap1信号通路是否也与二甲双胍对大脑的其他已知益处有关。这一研究不仅为开发直接靶向大脑通路的新型糖尿病治疗药物提供了理论基础，也为未来糖尿病治疗的精准化和个性化提供了新的思路。
本文小结
总之，这项研究揭示了二甲双胍通过大脑通路降低血糖的全新机制，为糖尿病治疗领域带来了新的突破和希望。未来的研究将进一步探索这一机制的详细过程，以及如何利用这一发现开发更有效的糖尿病治疗方法。
参考文献
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